GIPは過食・肥満・糖尿病を改善することを解明： レプチン-満腹神経系を活性化する新規インクレチン治療の確立
〇GIPは過食・肥満・糖尿病を改善することを解明： レプチン-満腹神経系を活性化する新規インクレチン治療の確立
岐阜大学医学系研究科糖尿病・内分泌代謝内科学／膠原病・免疫内科学および関西電力医学研究所統合生理学研究センターの矢田俊彦客員教授・センター長、韓婉昕医学研究員、矢部大介教授、関西電力医学研究所の清野裕研究所長、京都府立大学大学院生命環境科学研究科 応用生命科学専攻 岩﨑有作教授らの研究グループは、マウスを用いた研究で、インクレチンGIPの受容体作動薬がレプチン分泌を引き起こし、弓状核神経・POMC神経を活性化し、摂食抑制と脂肪利用亢進を介して体重を低下させ、血糖を制御し、食事性肥満・糖尿病を改善することを発見しました。
※本研究成果は、日本時間2023年2月28日（火）20時にDiabetes Obesity And Metabolism誌のオンライン版で発表されました。
岐阜大学医学系研究科糖尿病・内分泌代謝内科学／膠原病・免疫内科学および関西電力医学研究所統合生理学研究センターの矢田俊彦客員教授・センター長、韓婉昕医学研究員、矢部大介教授、関西電力医学研究所の清野裕研究所長、京都府立大学大学院生命環境科学研究科 応用生命科学専攻 岩﨑有作教授らの研究グループは、マウスを用いた研究で、インクレチンGIPの受容体作動薬がレプチン分泌を引き起こし、弓状核神経・POMC神経を活性化し、摂食抑制と脂肪利用亢進を介して体重を低下させ、血糖を制御し、食事性肥満・糖尿病を改善することを発見しました。
※本研究成果は、日本時間2023年2月28日（火）20時にDiabetes Obesity And Metabolism誌のオンライン版で発表されました。
〇研究概要
食事に伴い消化管から分泌され、膵に作用してグルコース誘発インスリン分泌を促進するホルモンをインクレチンと呼び、グルカゴン様ペプチド1(Glucagon-like peptide-1; GLP-1)とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GIP)があります。これらは、生体の分解酵素で速やかに切断されるため、分解酵素耐性の分子修飾をした長時間作用型の受容体作動薬が作られています。GLP-1受容体作動薬は糖尿病治療薬として広く用いられ、血糖降下に加えて体重・摂食低下作用を示し、米国では肥満への適用が承認されています。一方、GIPと肥満の関連が指摘されてきたにも関わらず、GIP受容体作動薬は単独およびGLP-1受容体作動薬との併用で体重・摂食低下を示すため、GLP-1パラドックスとして注目されています。
GIPパラドックスの解決には、GIPの体重、摂食への効果と作用機序の解明が不可欠です。本研究は、安定（半減期＞6時間）で特異的なGIP受容体作動薬であるGIPFA-085を肥満・糖尿病マウスに皮下投与し作用を調べました。摂食・代謝の司令塔である視床下部弓状核神経細胞に対するGIPFA-085の作用を、Ca2+イメージングにより測定しました。
高脂肪食負荷肥満(DIO)マウスにおいて、GIPFA-085皮下投与は、投与1時間後から糖負荷試験での血糖値と摂食量（図1b）を低下させ、血中レプチン濃度を増加させ（図1a）ました。GIPFA-085(300 nm/kg)を連日投与すると、投与後1-3日目で摂食量が低下（図2d）、呼吸商8)が低下（脂肪利用亢進）し（図2e,f）、1-12日目で血糖値が低下（図2a）、3-12日目で体重が低下(4%)し（図2b,c）、投与中止後リバウンドは見られませんでした。一方、機能的レプチン欠損ob/obマウスではGIPFA-085は効果を示しませんでした（図3）。GIPFA-085は弓状核のproopiomelanocortin(POMC)神経を含む満腹系神経を直接活性化し（図4a）、その際レプチンと協働作用を発揮しました（図4b）。
本研究結果によって、GIPFA-085はレプチン分泌を引き起こし、レプチンとの協働作用により弓状核満腹神経、POMC神経を活性化させ、摂食抑制、脂肪利用亢進、体重低下を起こし、血糖を制御して、過食・肥満・糖尿病を改善することを明らかにしました（図5）。
本研究グループは長年、インクレチンの研究を国内外で先導してきましたが、今回新たに、
(1)GIPの食欲抑制、肥満改善作用を明らかにし、
(2)GIP受容体作動薬による新規インクレチン治療を確立し、
(3)GIP受容体作動薬の治療効果に、レプチン系の状態（分泌能、抵抗性）が影響することを明らかにしました。
食事に伴い消化管から分泌され、膵に作用してグルコース誘発インスリン分泌を促進するホルモンをインクレチンと呼び、グルカゴン様ペプチド1(Glucagon-like peptide-1; GLP-1)とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GIP)があります。これらは、生体の分解酵素で速やかに切断されるため、分解酵素耐性の分子修飾をした長時間作用型の受容体作動薬が作られています。GLP-1受容体作動薬は糖尿病治療薬として広く用いられ、血糖降下に加えて体重・摂食低下作用を示し、米国では肥満への適用が承認されています。一方、GIPと肥満の関連が指摘されてきたにも関わらず、GIP受容体作動薬は単独およびGLP-1受容体作動薬との併用で体重・摂食低下を示すため、GLP-1パラドックスとして注目されています。
GIPパラドックスの解決には、GIPの体重、摂食への効果と作用機序の解明が不可欠です。本研究は、安定（半減期＞6時間）で特異的なGIP受容体作動薬であるGIPFA-085を肥満・糖尿病マウスに皮下投与し作用を調べました。摂食・代謝の司令塔である視床下部弓状核神経細胞に対するGIPFA-085の作用を、Ca2+イメージングにより測定しました。
高脂肪食負荷肥満(DIO)マウスにおいて、GIPFA-085皮下投与は、投与1時間後から糖負荷試験での血糖値と摂食量（図1b）を低下させ、血中レプチン濃度を増加させ（図1a）ました。GIPFA-085(300 nm/kg)を連日投与すると、投与後1-3日目で摂食量が低下（図2d）、呼吸商8)が低下（脂肪利用亢進）し（図2e,f）、1-12日目で血糖値が低下（図2a）、3-12日目で体重が低下(4%)し（図2b,c）、投与中止後リバウンドは見られませんでした。一方、機能的レプチン欠損ob/obマウスではGIPFA-085は効果を示しませんでした（図3）。GIPFA-085は弓状核のproopiomelanocortin(POMC)神経を含む満腹系神経を直接活性化し（図4a）、その際レプチンと協働作用を発揮しました（図4b）。
本研究結果によって、GIPFA-085はレプチン分泌を引き起こし、レプチンとの協働作用により弓状核満腹神経、POMC神経を活性化させ、摂食抑制、脂肪利用亢進、体重低下を起こし、血糖を制御して、過食・肥満・糖尿病を改善することを明らかにしました（図5）。
本研究グループは長年、インクレチンの研究を国内外で先導してきましたが、今回新たに、
(1)GIPの食欲抑制、肥満改善作用を明らかにし、
(2)GIP受容体作動薬による新規インクレチン治療を確立し、
(3)GIP受容体作動薬の治療効果に、レプチン系の状態（分泌能、抵抗性）が影響することを明らかにしました。
図1. GIPFA-085 の高脂肪食負荷肥満(DIO)マウスへの皮下投与は、(a)投与後0.5〜6時間の血中レプチン濃度上昇、(b)投与後0〜8時間の時間間隔摂食量（2時間毎）の低下を起こす。
図2. GIPFA-085皮下投与は、DIOマウスの(a)血糖値、(b)体重、(c)体重増加量、(d)1日摂食量、(d)明期呼吸商、(d)暗期呼吸商を低下させる。
図3. GIPFA-085皮下投与は、機能的レプチン欠損ob/obマウスの(a)血糖値、(b)体重増加量、(c)1日摂食に有意な効果がない。
図4. GIPFA-085投与は、(a)視床下部から単離した弓状核POMC神経の細胞内Ca2+濃度を増加させ、(b)GIPFA-085とレプチンは相乗効果を発揮する。(a)健常マウス、(b)DIOマウス。
図2. GIPFA-085皮下投与は、DIOマウスの(a)血糖値、(b)体重、(c)体重増加量、(d)1日摂食量、(d)明期呼吸商、(d)暗期呼吸商を低下させる。
図3. GIPFA-085皮下投与は、機能的レプチン欠損ob/obマウスの(a)血糖値、(b)体重増加量、(c)1日摂食に有意な効果がない。
図4. GIPFA-085投与は、(a)視床下部から単離した弓状核POMC神経の細胞内Ca2+濃度を増加させ、(b)GIPFA-085とレプチンは相乗効果を発揮する。(a)健常マウス、(b)DIOマウス。
〇論文情報
雑誌名： Diabetes Obesity and Metabolism
論文タイトル：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide counteracts diet-induced obesity along with reduced feeding, elevated plasma leptin and activation of leptin-responsive and proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus.
著者：Wanxin Han 1,2, Lei Wang 1,2 , Kento Ohbayashi 3, Masakazu Takeuchi 4, Libbey O’Farrell 4, Tamer Coskun 4, Yermek Rakhat 1,2 , Daisuke Yabe 1,2,5, Yusaku Iwasaki 3, Yutaka Seino 1 and Toshihiko Yada 1,2, †
所属： 1関西電力医学研究所関係者、2岐阜大学関係者、3京都府立大学関係者、4 Eli Lilly社関係者、5岐阜大学高等研究院 One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター関係者
DOI: 10.1111/dom.15001
論文公開URL:https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.15001
雑誌名： Diabetes Obesity and Metabolism
論文タイトル：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide counteracts diet-induced obesity along with reduced feeding, elevated plasma leptin and activation of leptin-responsive and proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus.
著者：Wanxin Han 1,2, Lei Wang 1,2 , Kento Ohbayashi 3, Masakazu Takeuchi 4, Libbey O’Farrell 4, Tamer Coskun 4, Yermek Rakhat 1,2 , Daisuke Yabe 1,2,5, Yusaku Iwasaki 3, Yutaka Seino 1 and Toshihiko Yada 1,2, †
所属： 1関西電力医学研究所関係者、2岐阜大学関係者、3京都府立大学関係者、4 Eli Lilly社関係者、5岐阜大学高等研究院 One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター関係者
DOI: 10.1111/dom.15001
論文公開URL:https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.15001